Mecanismos Moleculares y Celulares del Envejecimiento

Generalidades

Las teorías sobre el envejecimiento se dividen en dos categorías generales:
1. acumulación de daños moleculares o
2. regulación de genes específicos.

El ADN sufre continuas alteraciones tanto en respuesta a agentes exógenos como a procesos intrínsecos.
La estabilidad se mantiene gracias a la doble hélice, que permite la reparación de los daños mediante enzimas especificas.

Mutagénesis somáticas
Se ha postulado que el envejecimiento biológico se debe a mutagénesis somáticas
a) bien por existir mayor propensión a las mismas,
b) bien por deficiencias en los mecanismos de reparación.
De hecho, la longevidad de las distintas especies se correlaciona con las enzimas reparadoras del ADN.

Sin embargo, en el hombre
- no basta la tasa de mutagénesis espontánea para explicar las alteraciones que tienen lugar
- y no se ha confirmado que el fracaso de las funciones reparadoras ocasione el envejecimiento.

Catástrofe de errores
Una teoría parecida, la de la catástrofe de errores afirma que se producen errores en el ADN, el ARN y la síntesis de proteínas, y que cada uno de ellos amplifica al otro, por lo que el proceso culmina con una catástrofe de errores.

La síntesis de proteínas se considera la fuente más probable de errores dependientes de la edad, dado que es la vía final común.
Con todo, no se ha observado incremento de los errores translacionales en el envejecimiento ni in vivo ni in vitro.

- Las sustituciones de aminoácidos no aumentan con la edad, aunque algunas actividades enzimáticas pueden verse alteradas por cambios en la modificación postranslacional de las proteínas, como la glucosilación.

Radicales superóxido
El principal producto del metabolismo oxidativo comprende radicales superóxido que pueden reaccionar con ADN, ARN, proteínas y lípidos, y causan lesiones y envejecimiento celular.

Diversas enzimas captadoras y algunas pequeñas moléculas, como las vitaminas C y E, protegen a la célula del daño oxidativo.

No existe pérdida significativa de enzimas captadoras con el envejecimiento
- y el tratamiento con vitaminas C y E no aumenta la longevidad en los animales de experimentación.

Regulado por genes específicos
La teoría más aceptada sobre el envejecimiento es que está regulado por genes específicos.
El principal apoyo a esta hipótesis procede principalmente de modelos de envejecimiento in vitro.
- En la edad adulta, las células pueden dividirse en tres categorías según su capacidad de replicación:
a) replicación continua,
b) replicación en respuesta a un estimulo
c) y ausencia de replicación.

A. Las células epidérmicas, gastrointestinales y hematopoyéticas se renuevan sin cesar,
B. el hígado puede regenerarse en respuesta a una lesión,
C. y las neuronas y fibras musculares cardiacas y esqueléticas no se regeneran.

Secreción de factores citoplasmáticos en células seniles
La replicación in vitro es muy similar a la que acontece in vivo.

Las neuronas y los miocitos cardiacos de los adultos
- pueden mantenerse en cultivo, pero no se dividen, mientras que las células de médula ósea, endoteliales y fibroblastos se multiplican in vitro. Dado que se obtienen con facilidad a partir de la piel, los fibroblastos son el tipo celular mejor estudiado.
- Aunque algunas células se multiplican de forma continuada en los organismos intactos,
* tienen una vida replicativa finita.
* Para los fibroblastos in vitro, alcanza unas 50 duplicaciones.
- La vida replicativa también está en correlación con la edad del donante,
de forma que cuanto mayor es éste, menores son las duplicaciones in vitro.
-Con el paso del tiempo, el tiempo de duplicación de las células en cultivo aumenta y, finalmente, la división celular cesa.

Cuando se reúnen fibroblastos procedentes de donantes jóvenes con células seniles que no se multiplican, la síntesis de ADN queda inhibida tanto en los núcleos ancianos como en los jóvenes.
La inhibición transitoria de la síntesis de proteínas inmediatamente después de la fusión
- conduce a una mayor síntesis de ADN en ambos núcleos, lo que sugiere que en la inhibición de la replicación puede intervenir un factor proteico de las células seniles.

Cuando los citoplastos envejecidos (células sin núcleo) se unen a células jóvenes en proceso de división,
¯ la síntesis de ADN también se reduce, lo que parece indicar que el factor (o factores) inhibidor se encuentra en el citoplasma.

La detención del crecimiento, tanto in vivo como in vitro, se asocia a la aparición de una proteína específica que quizá intervenga en la replicación del ADN y a la que podría atribuirse la inhibición de la síntesis de ADN asociada al envejecimiento.

Estos experimentos ayudan a explicar la duración finita de la vida de las células in vitro, pero no bastan para comprender lo que ocurre en los organismos intactos, ya que éstos no mueren de forma súbita porque todas las células dejen de replicarse.
Con todo, los factores asociados a la replicación celular finita pueden influir indirectamente en el envejecimiento in vivo.

Disminución de sensibilidad a factores de crecimiento
Los fibroblastos envejecidos in vitro u obtenidos de donantes ancianos son menos sensibles a muchos factores de crecimiento tanto a nivel del receptor como en fases ulteriores.
1. La reducción de los mencionados factores,
2. la alteración de la sensibilidad a los mismos,
3. la prolongación del ciclo celular o
4. todos estos hechos
pueden retrasar la cicatrización de heridas y quizá colocar al anciano ante un mayor riesgo de infección.

Pérdida aumentada de células que no se dividen
En los tejidos con células que no se dividen, la pérdida de éstas puede producir una deficiencia permanente.
Al envejecer, se pierden neuronas dopaminérgicas, lo que
a) altera la marcha y el equilibrio
b) y aumenta la susceptibilidad a los efectos secundarios de los fármacos.

Si se producen nuevos decrementos como procesos isquémicos o infecciones virales, puede desarrollarse la enfermedad de Parkinson.

Pérdidas similares de células, deficiencias funcionales de otros sistemas de neurotransmisores o ambas cosas pueden provocar
1. disfunciones autónomas,
2. alteración de las funciones mentales
3. y trastornos del control neuroendocrino.

El envejecimiento del sistema inmunitario
cursa con fenómenos similares.

A. Los linfocitos de los ancianos presentan una reacción proliferativa atenuada a los mitógenos que puede deberse
a) a la disminución de las linfocinas
b) y a una menor reactividad a las señales extracelulares.

B. A medida que se produce la involución pospuberal del timo, las concentraciones de hormonas tímicas (timosinas) descienden.